神戸大学大学院医学研究科の古屋敷智之教授、北岡志保講師の研究グループは、キリンホールディングス株式会社の阿野泰久研究員らとの共同研究により、Leucine-Histidine (LH) ジペプチドがミクログリアの活性化を抑制し、うつ様行動を改善することを発見しました。本研究成果は、様々な発酵食品に含まれるLHジペプチドが、脳内炎症の抑制を通じて抑うつ状態の改善に繋がる可能性を示唆しており、日常生活における予防方法の開発に繋がる可能性を提示しています。この研究成果は、9月9日(日本時間)に学術雑誌「Nutrients」にオンライン掲載されました。

ポイント

• うつ病との関連が知られるミクログリアの活性化を抑制する成分をペプチドライブラリーよりスクリーニングした結果、LHジペプチドを発見した。
• 経口摂取したLHジペプチドは、脳内炎症モデルの前頭皮質および海馬の炎症性サイトカイン産生を抑制し、うつ様行動を改善した。
• うつ病の動物モデルである反復社会挫折ストレスモデルを用いた試験において、経口摂取したLHジペプチドはうつ様行動や不安様行動を抑制した。
• LHジペプチドは納豆、酒粕、青カビチーズ等の発酵食品に多く含まれる食経験豊富な成分であり、今後、LHジペプチドによるミクログリアの活性化抑制を通じた、抑うつ改善およびうつ病予防方法の開発に繋がる可能性が示唆された。

研究の背景

精神疾患の患者数は増加が続いており、治療のみならず日常生活を通じた予防にも関心が高まってきています。近年の研究により、うつ病患者の脳内で炎症担当細胞であるミクログリアが活性化していることなど、うつ病と炎症との関連についての報告が多くなされています。脳内炎症抑制はうつ病予防や改善の可能性が示唆されるものの、日常生活を通じたうつ病予防の方法の開発は十分に検討がなされていません。

成果の要点

これまで我々の研究グループでは乳由来ペプチドであるβラクトリンに認知機能改善効果を解明するなど、ペプチドの多様な生理機能を検証してきました。そこで、本研究でも引き続きペプチドに着目し、ジペプチドライブラリーを用いて、ミクログリア^{用語説明1}の活性化を抑制する成分の探索を行いました。

336種類のジペプチドを評価した結果、ミクログリアの活性化を強く抑制するペプチドとしてLeucine-Histidine (LH) ジペプチドを発見しました。LHジペプチドはリポポリサッカライド (LPS) 処理により炎症を惹起させたミクログリアのIL-1α、IL-1β、MCP-1、MIP-1α、TNF-α等の炎症性サイトカイン^{用語説明2}の産生を抑制しました。

放射性同位体を標識したLHジペプチドを用いた試験で、LHジペプチドは経口投与後、脳へ移行することを確認しました。また、脳室内にLPSを処置した脳内炎症モデルを用いて、経口投与したLHジペプチドが前頭皮質および海馬におけるTNF-αおよびIL-1βの上昇を抑制すること、LPSにより惹起されるうつ様行動を抑制することを確認しました。

さらに、うつ病の動物モデルである反復社会挫折ストレスモデル^{用語説明3}を用い、LHジペプチドの経口投与が、反復ストレスにより生じるうつ様行動や不安様行動を抑制することを確認しました。

以上の結果から、LHジペプチドはミクログリアの活性化を抑制し、脳内炎症を抑制することでうつ様行動を改善することが示唆されました。

今後の展開

本研究成果は、LHジペプチドがミクログリアの活性化を抑制し、うつ様行動を改善することを示唆しています。LHジペプチドは納豆や酒粕、青カビチーズといった特定の発酵食品に多く含まれることが確認されています。今後、発酵食品の摂取と気分状態に関する調査研究や、LHジペプチドやLHジペプチド高含有な食品素材を用いたヒトでの効果検証を行うことで、日常生活を通じたうつ病予防方法の開発が期待されます。

用語説明

1．ミクログリア

脳内に存在するグリア細胞の一種であり、脳内の主たる免疫担当細胞です。炎症性サイトカイン用語説明２の放出や貪食機能を通じて、脳内の組織恒常性維持や脳疾患の病態に深く関わります。

2．炎症性サイトカイン

サイトカインとは細胞間のシグナリングを担う蛋白質の総称です。その中でTNF-α、IL-1βなど炎症を促進する働きを持つものを炎症性サイトカインと呼びます。

3．反復社会挫折ストレスモデル

反復社会挫折ストレスモデルでは、実験対象の雄マウスを体格が優位で攻撃性の強い雄マウスに一日10分間10日間連続で暴露し、ストレスを与えます。この反復ストレスにより、新規マウスへの社会行動を示さなくなる社会忌避行動などのうつ様行動や、高所や明所での不安様行動の亢進が誘導されます。これらの行動変化はストレス終了後も数週間にわたり持続しますが、イミプラミンやSSRIなどの抗うつ薬の反復投与により消失します。このことから、反復社会挫折モデルはマウスのうつ病モデルの一つと提唱されています。

論文情報

タイトル

“Leucine–histidine dipeptide attenuates microglial activation and emotional disturbances induced by brain inflammation and repeated social defeat stress”

DOI

10.3390/nu11092161

著者

Yasuhisa Ano, Masahiro Kita, Shiho Kitaoka & Tomoyuki Furuyashiki

掲載誌

Nutrients (ニュートリエンツ)

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• 医学研究科　薬理学分野